Veja os métodos de avaliação de produtos de degradação de medicamentos estabelecidos na RDC 53, aprovada em 2015 pela ANVISA.

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Esta resolução traz a definição de produtos de degradação como sendo impurezas resultantes de alterações químicas que surgem durante a fabricação ou armazenamento do medicamento.

Em dezembro de 2015, a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) publicou a RDC (Resolução da Diretoria Colegiada) nº 53 que estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novo, genéricos ou similares, e de outras providências.

De acordo com Angela Pietro, da Waters Technologies do Brasil, empresa de instrumentação analítica com foco nas técnicas de cromatografia líquida, fluido supercrítico e espectrometria de massas, ”a RDC preconiza o estudo de estresse para o desenvolvimento de um método indicativo de estabilidade com o objetivo de conhecer os principais degradantes formados no produto e também entender a labilidade do princípio ativo administrado”.

Esta resolução traz a definição de produtos de degradação como sendo impurezas resultantes de alterações químicas que surgem durante a fabricação ou armazenamento do medicamento. O guia internacional para impurezas em novos medicamentos, Q3B (R2), do ICH (International Conference on Harmonisation), complementa esta definição exemplificando que tais alterações podem ser causadas por efeitos, por exemplo, de luz, calor, pH, umidade, ou por reações com excipientes e/ou materiais de embalagem.

Segundo esta norma, produtos enquadrados em seu escopo a serem registrados a partir de sua publicação deverão conter em seu dossiê o documento referente ao perfil de degradação do produto, que é uma investigação do comportamento do insumo farmacêutico ativo (IFA) tanto isolado quanto no medicamento frente a condições de estresse. Para os produtos já registrados tais estudos deverão ser apresentados de acordo com os prazos definidos nos anexos da RDC nº 53/2015, que se encerram em dezembro de 2020.

De acordo com a Waters, existem vários métodos para avaliação de degradação de medicamentos: “depende de inúmeras características do produto que será avaliado. De uma forma abrangente, o desenvolvimento de um método utiliza, em sua grande maioria, de técnicas de cromatografia líquida de ultra-performance acoplada a detectores convencionais (PDA e ELSD) e a espectrômetros de massas tanto de baixa resolução quanto de alta resolução. Vale mencionar que este desafio analítico também necessita, em alguns casos, do isolamento de degradantes desconhecidos utilizando a técnica de cromatografia líquida preparativa ou fluido supercrítico em quantidades significativas (miligramas e/ou gramas) para a eluição estrutural absoluta ou ensaios de toxicidade in-silico e in-vivo”.

A determinação do perfil de degradação de um medicamento é importante para auxiliar o entendimento da susceptibilidade do IFA e medicamento quando submetidos a condições adversas; para definir os potenciais produtos de degradação que podem ser encontrados nos estudos de estabilidade do produto e também para comprovar a especificidade e seletividade do método analítico indicativo de estabilidade. A principal ferramenta para se determinar este perfil é o estudo de degradação forçada, também conhecido como estudo de estresse. Este estudo tem como objetivo expor o IFA, o medicamento e o placebo à luz, calor, umidade, meios oxidativos, ácidos e básicos, a fim de degradá-los. Os produtos de degradação formados serão quantificados através de métodos desenvolvidos, predominantemente, por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por arranjo de diodos (HPLC-DAD).

A garantia de efetividade de tais métodos se dá através da avaliação de parâmetros como, por exemplo, a pureza do pico cromatográfico do IFA, que prova sua não coeluição com picos de impurezas no cromatograma e também o balanço de massas (BM), que é a relação entre a queda de teor do IFA e o aumento de produtos de degradação, na condição de estresse avaliada. “Outro pré-requisito solicitado é a obtenção de um balanço de massa para os degradantes gerados, ponto este de muita discussão no meio científico, uma vez que os degradantes desconhecidos formados no estudo de estresse são quantificados de forma relativa através do princípio ativo”, segundo Angela Pietro.

O relatório de perfil de degradação deverá conter a descrição do método indicativo de estabilidade, o estudo de degradação forçada, a pesquisa bibliográfica, que embasará a discussão e análise crítica de todos os resultados obtidos ao longo da investigação, e também a conclusão do estudo. Após concluídos todos os testes descritos acima, se faz necessária a avaliação dos estudos de estabilidade do medicamento. Vale ressaltar que, o estudo de estabilidade acelerada (40° C, 75% UR, 6 meses), apesar de apresentar perfil de degradação semelhante ao estudo de estabilidade de longa duração (30° C, 75% UR, 24 meses), estudo considerado real, ainda é considerado um estudo potencial. Na maioria das vezes, a diferença entre eles é apenas a concentração dos produtos de degradação encontrados.

Apesar disso, é possível, com os resultados da estabilidade acelerada, decidir por identificar e até mesmo qualificar os produtos de degradação encontrados no produto, caso estes atinjam os limites de identificação e qualificação, respectivamente, conforme indica a RDC nº 53/15. Nestes casos, os degradantes encontrados deverão ter suas estruturas moleculares elucidadas e também sua segurança toxicológica avaliada. Estas etapas exigem não apenas equipamentos específicos, altamente tecnológicos e pouco convencionais para as indústrias nacionais, como, por exemplo, espectrômetros de massas de alta resolução e cromatógrafos líquidos preparativos, como também profissionais extremamente qualificados. Este novo cenário traz impactos consideráveis para as indústrias farmacêuticas tanto do ponto de vista econômico quanto organizacional.

Os investimentos necessários para a reestruturação da infraestrutura, para a contratação de profissionais, compra de equipamentos e insumos, dentro muitos outros, para atendimento à RDC nº 53/15, são dispendiosos e algumas vezes não se justificam, o que pode acarretar em reavaliações de viabilidade de projetos e também de manutenção de portfólio. Um dos aspectos positivos trazidos por esta nova realidade é a questão organizacional, na qual é possível notar uma maior inserção de profissionais oriundos da academia no ambiente coorporativo, o que indica uma promissora e proveitosa aproximação entre estes dois universos.

Outro estreitamento importante observado foi o do diálogo sempre aberto e frequente entre as indústrias farmacêuticas e a ANVISA, com o objetivo de sinalizar todas as dificuldades de adequação à lei diante dos prazos e condições pouco favoráveis. Neste sentido, é visível que as discussões culminaram no aperfeiçoamento da normativa.

Diante do exposto é possível concluir que, apesar de todas as adversidades geradas pela resolução RDC nº 53/15, estamos vivenciando um cenário bastante inovador. Precisamos nos adaptar e evoluir para que possamos, não somente atender aos requerimentos regulatórios, mas também, continuar garantindo a qualidade e segurança dos medicamentos comercializados em nosso país. Para que esta evolução seja contínua, se faz necessária a união das competências e habilidades e a troca de experiências entre indústrias, ANVISA e academia.

A Waters participa desta cadeia através do fornecimento das soluções analíticas mais sofisticadas e modernas para auxiliar os clientes a obter informações rápidas e de qualidade. Além disso, a Waters Brasil conta com uma infraestrutura com laboratório de demonstrações, especialistas dedicados na área de LC, SFC e MS e  uma grande equipe de engenheiros de serviço para aumentar a segurança e a eficácia dos medicamentos.

Artigo realizado por: Jair Calixto, Gerente de Boas Práticas e Auditorias Farmacêuticas,

Mariah de Almeida Ultramari, Especialista em Desenvolvimento Analítico, em parceria com a comunicação da Analitica Latin America. Entrevista de Angela Pietro, da empresa Waters Technologies do Brasil.

Referências bibliográficas:

ANVISA, Resolução – RDC nº 53, de 4 de dezembro de 2015.

ICH Q3B (R2) – Impurities in new drug products, de 2 de junho de 2006.

ANVISA, Guia nº 04, de 08 de dezembro de 2015.

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produtos de degradação, RDC (Resolução da Diretoria Colegiada) nº 53

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